减轻肾脏免疫炎症性损伤的新思路

2019-01-22 21:10 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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免疫机制介导了大部分肾脏疾病的进展,我们对于致炎症机制如何导致肾脏病的知识不断丰富,而对与炎症缓解有关的过程却知之甚少。来自德国的免疫学专家 Christian Kurts 和生理学专家 Catherine Meyer-Schwesinger 共同撰写综述,总结了 2018 年的四方面的研究,揭示了免疫细胞及其调节因子对肾脏损伤的保护作用以及损伤作用的新机制。文章发表于近期的 Nature Review Nephrology 志上。

研究一:肾小球足细胞存在免疫特权部位,可防止细胞毒性 CD8+T 淋巴细胞(CTLs)的入侵损害。肾小球肾炎时,鲍曼氏囊破裂,足细胞易于被 CTLs 杀死。

CTLs 具有抗病毒感染和抗肿瘤细胞的作用,但是自体反应的 CTLs 同样也在各种形式的自身免疫中发挥作用。在人类肾活检标本的炎症性肾小球中,很少检测到这些 CTLs。但是一项 CTLs 的转录分析显示,在 ANCA 相关性血管炎患者中,CTLs 的消耗枯竭与疾病的活动性呈负相关。

为了研究 CTLs 在肾小球肾炎中的作用,Chen 等人设计了一个巧妙的模型使他们可以跟踪 CTLs,而这些 CTLs 对足细胞抗原模型具有特异性。与之前的研究一致,结果发现主要在炎症性肾小球之外检测到 CTLs。但是,当研究者诱导新月体性肾小球肾炎时,他们观察到当鲍曼氏囊破坏时,CTLs 可以进入肾小球内。一旦进入肾小球内,这些足细胞特异的 CTLs 迅速杀灭他们的靶目标,从而加重了肾小球肾炎诱导的损伤。

这些结果揭示了鲍曼氏囊的新功能:它将足细胞与 CTLs 隔离,因此可以被认为是一个所谓的免疫特权地带,限制了免疫细胞的访问。足细胞表达许多独特的分子,并且胸腺的不完全中央耐受可能允许产生自体足细胞特异性 T 细胞。另一种假设是,足细胞持续暴露于循环抗原中,这些抗原必须被去除并降解,以防止肾小球滤过屏障阻塞。由于足细胞可以提呈抗原给 CTLs,它们可能容易受到对这些循环抗原具有特异性的活化的 CTLs 的攻击。

研究二:纤维细胞是产生具有修复机械性肾损伤作用的胶原蛋白的重要细胞,但是也可以在慢性炎症期间导致肾脏纤维化。

胶原蛋白提供机械稳定性并取代不可逆的损伤组织成分,以保持解剖结构的完整性。但是,不恰当的胶原蛋白大量产生会导致组织纤维化和脏器功能丧失。胶原蛋白主要由成纤维细胞产生,但是某些免疫细胞(如纤维细胞)也可以产生。

为了了解免疫细胞产生的胶原蛋白是否参与了肾脏纤维化,Buchtler 等人制作了一种小鼠,这种小鼠的免疫细胞不能产生胶原蛋白。在晶体诱导的慢性炎症激活模型中,与对照组相比,这种小鼠的纤维化程度显著减轻。相反,在肾小管上皮细胞不能产生胶原蛋白的小鼠中,纤维化程度与对照组小鼠没有差别。

令人惊讶的是,在广泛使用的短暂单侧输尿管结扎的肾纤维化(UUO)模型中,纤维细胞对维持肾功能至关重要。在 UUO 模型中,需要纤维细胞产生的胶原蛋白来修复机械性的肾脏损伤。这些细胞可以充当一个移动的工作队,可以部署在身体的任何地方来修复组织损伤。

研究三:定植于肾脏的 2 型先天性淋巴细胞(ILC2s)在肾脏缺血再灌注模型中,通过产生双调蛋白和诱导巨噬细胞 M2 极化具有潜在的保护作用。

ILC2s 除了在病原体相关的免疫反应和 2 型炎症反应中具有重要作用外,还可以促进组织内平衡和修复。ILC2s 由 IL-25 和 IL-33 激活。这些细胞因子同样也驱动了 ILC2s 的扩增,分泌组织保护性因子。之前的研究在进展性肾小球硬化症中,证实了 IL-33-ILC2 轴的保护作用。

Cao 等人还发现这些细胞因子在缺血再灌注损伤(IRI)引起的急性肾损伤(AKI)中也有作用。在实验性小鼠 IRI 模型中,预处理或治疗性给予 IL-33 降低了 IRI 和死亡率,可能归因于定植的 ILC2s 的扩增。ILC2s 的肾脏保护作用是可能由于 TH2 细胞因子(如 IL-4 和 IL-13)产生增多以及双调蛋白(可以结合至表皮生长因子受体上介导组织保护和再生)的分泌所介导。

研究四:促炎症细胞因子-巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)同样也具有抗炎症效应,可以在缺血再灌注损伤和横纹肌溶解症后保护肾小管上皮细胞,减轻炎症反应。

作为一个广泛表达的不寻常的细胞因子,MIF 储存于细胞内并在创伤后迅速从垂体前叶释放。MIF 通过结合趋化因子受体 2(CXCR2)和趋化因子受体 4(CXCR4)来对抗糖皮质激素的作用并且促进免疫细胞的促炎作用。有关 MIF 的非炎症效应还知之甚少。

最近 Stoppe 等人的研究证实 MIF 还具有潜在的肾脏保护作用。在接受心脏外科手术的患者中,研究者观察到,术后 MIF 水平高的患者 AKI 的发生率降低。有趣的是,血浆 MIF 水平增加以应答肾脏缺血,提示肾损伤和 MIF 分泌之间存在功能相关性。实验性肾脏 IRI 或横纹肌溶解症后的 AKI 的 MIF 缺乏小鼠受到保护,免遭受肾小管损伤,这是一种与有限的调节性细胞死亡、氧化应激和脂质过氧化以及坏死性炎症减少有关的效应。用重组的 MIF 或可溶性 CD74 预处理的野生型小鼠足以消除 IRI 后的肾小管损伤。

MIF 的肾脏保护作用是其一个有趣的新功能特征,但 MIF 也因其在自身免疫性肾小球损伤的情况下的促炎作用加重肾损伤而闻名。

总之,这些研究明确了肾脏免疫耐受、肾脏纤维化、少见的抗炎免疫细胞亚群和细胞因子的新机制。如果这些发现能转化为临床实践将是令人兴奋的事情。

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编辑: 徐德宇

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